生物样本库知情同意研究

    随着精准医学与转化医学的快速发展，生物样本库的建设得到了越来越多的重视与关注，但也随之带来了相关的知情同意问题。为促进生物样本库知情同意 的规范发展，尊重参与者相关权益，本文基于生物样本库知情同意内涵，讨论生 物样本收集、保藏等各环节的特点及知情同意的问题并提出具体建议。本文讨论范围仅限于人类生物样本库，不涉及动物、植物等生物样本库。

1 生物样本库 

    目前，国际及国内社会尚无统一的生物样本库定义，参考相关国际及国内权威组织机构对相关概念的描述（见表1），对生物样本库的内涵作出界定：生物样本库包括三个对象：第一，生物样本资源，即全血、血清、血浆、痰液、鼻咽拭子、支气管灌洗液、活检组织、粪便、尿液，以及死亡患者尸体组织、器官、细胞等样本（含培养物）及其携带的致病性菌毒株[1]。第二，数据信息，即生物样本的生物学特征、产生的数据（如基因组测序）、类型、数量、存储位置等数据信 息[2]。第三，实体，即基础设施、信息管理系统、管理设备等实体。简而言之，生物样本库主要是指收集、处理、存储人体的生物分子、细胞、组织和器官等样本 （包括处理后的生物样本， 如DNA、RNA、蛋白等）与数据信息[3]，以及相关的设施设备、管理系统等实体。

2 生物样本库的知情同意 

  知情同意起源于 1947 年《纽伦堡法典》[5]，主要包括“信息、理解与自主 选择”三要素，可在落实知情同意的具体步骤中体现。首先是充分知情，包括信 息和理解两个要素，要求研究者向参与者提供真实、易理解的信息，帮助其了解 研究的内容、风险与受益、其他治疗方法以及申诉途径等[6]。其次是自主决定， 参与者根据充分知情情况并权衡研究方案与可选择诊治方案之间的利弊后，自行决定是否参加研究[7]。最后是签署知情同意书，明确参与者、研究者和监管者的权利与义务，并以书面形式记录告知内容、告知对象等知情同意过程[8]。 

  生物样本库的知情同意同样包括上述步骤，并且遵循“尊重、有利、公正、 无伤害”的伦理准则[9]。该伦理准则的内核即充分尊重知情原则。充分尊重知情 同意原则既保障了参与者的权益，也可以确保研究对参与者、研究和社会有益， 且资源获取的过程是公正合法的，不会对参与者造成任何伤害。即生物样本的收 集、保藏和利用有益于参与者、研究及社会[2]。 

综上，生物样本库的知情同意是指参与者在不受任何压力并充分知情的情况 下，明确表示自己对其生物样本资源和数据进行收集、保藏和利用的意见，并以 签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明的过程[10]。 

3 生物样本库知情同意的充分知情  

  生物样本库包括样本收集、运输、入库保藏、出库利用、样本废物处理等环 节。首先，结合各环节来看知情同意，有学者认为生物样本库的知情同意发生在 收集环节，保藏和利用环节并不存在“获取”知情同意。然而，笔者认为：基于 上文对知情同意内容的解析，知情同意不是在某一个时间点发生并完成的，而是 一个持续的过程。因此，在样本库后续环节中，知情同意并未结束。在后续环节中，如果存在下述情形时，研究者应当再次获取参与者的知情同意：与参与者相关的研究内容发生实质性变化的；与研究相关的风险实质性提高或者增加的；参与者民事行为能力等级提高[11]。 

  其次，知情同意的“信息与理解”要素在生物样本库各环节中是否发生了变 化以及生物样本各环节中知情同意的充分性和决定的自主性是否得到保证，这些 问题均值得思考。因此，研究有必要确认参与者的“充分知情”及其个人意愿。如果参与者无法明确表达自己的意见，或对相关内容存在疑虑，研究者则需要进 一步解释和说明。在具体说明中，应包括生物样本的种类、数量、用途、保藏、 利用（包括是否直接用于产品开发、共享和二次利用）、隐私保护、对外提供、 销毁处理等相关内容[11-12]。 

  所有旨在保护参与者与研究者的权益，确保研究以正义、科学的方式取得研 究成果的工作都是不可或缺的。因此，在收集环节之外的其他环节中，都不能忽 视知情同意。只有做好生物样本库知情同意的充分知情，才能更好地为研究的顺 利开展保驾护航。

4 生物样本库知情同意的自主决定 

  知情同意的自主决定可以进一步细分为内容、形式和落实三个方面。参与者通过签署知情同意书来具体表达其自主决定，因此，在探讨生物样本库知情同意的自主决定时，也必须同时考虑知情同意书的签署问题。在这一议题中，学界主要争论集中在自主决定的形式。因此，本文就此集中讨论。 

4.1 自主决定的四种形式

  目前，自主决定主要包括四种形式，即广泛知情同意、动态知情同意、多层次知情同意和免除知情同意。广泛知情同意指参与者同意将其生物样本用于包括 科学研究在内的所有目的[13]。动态知情同意要求研究者每次数据使用有新用途 时，都应获得参与者的同意。多层次知情同意为参与者提供了可能使用样本的未 来项目，帮助他们理解知情同意的性质，以便其自主选择[14]。免除知情同意是 指在特定条件下，无需取得被调查对象的明确同意。这些条件可能包括：研究预 计不会对被调查对象造成可预见的损害；国家法律允许免除同意要求；伦理审查 委员会批准在某些情况下不披露相关信息。

4.2 自主决定四种形式的选择

  广泛知情同意最典型的案例是英国生物样本库（UK Biobank）。该样本库投 入了超过4 500万英镑的经费，通过收集、分析和追踪50万名中老年人的基因 信息和生活方式等数据，以了解普通人群的健康状况，并研究人类基因和环境因 素对疾病的影响[15]。英国采取此形式的主要理由是该研究不涉及侵入式操作， 风险较低。这样选择的优势在于保证研究资源价值最大化。采用此种形式的知情同意时，研究者仅需粗略地向参与者提供有关目标、风险和潜在收益的信息，例如，通过项目的总体目标、所有未来研究项目必须遵循的指南，以及这些项目的 共同风险。当研究方案需要根据技术发展和研究进展等因素进行调整以确保学术 前沿性时，研究者不必再次征求参与者的同意，有利于推进研究进展。然而，这种做法存在一些缺点，例如无法向参与者提供充分的信息，包括样本和数据未来 的使用方式、研究性质以及相关的风险和利益。如果研究始终依赖于最初获得的 知情同意，可能会导致研究者与参与者之间的不平等关系[16]，甚至削弱知情同 意的保护力量，使其变成一种形式上的程序[17]。

  与广泛知情同意不同，动态知情同意模式充分保证了参与者自主权。但是， 当生物样本库相关研究后续产生新内容和目的时，研究者均需再次取得参与者的 知情同意。随着基因编辑等技术手段的高速发展，样本的使用方法日新月异[18]。研究者只有在未来不断进行新的知情同意，才能开展新的研究。然而，实际开展 知情同意时，研究者容易遇到参与者已经死亡、不愿被反复打扰等情况[19]。这 些情况均可能导致参与者数量的减少，成为影响研究项目顺利进行的障碍。

  因此，研究者选择广泛知情同意可最大化研究资源的价值，但可能无法保证 参与者的自主权；选择动态知情同意可充分保证参与者的自主权，但可能无法最 大化研究资源的价值。然而，最大化研究资源的价值是科学研究的追求，充分保 证参与者的自主权是科学研究开展的必要条件，两者缺一不可。 

  在这种两难的抉择困境下，多层次知情同意和免除知情同意的优势凸显。多 层次知情同意与上述两种知情同意形式不同，其告知内容并未局限于当前研究， 而是为参与者提供了未来的科学研究和同意内容的分层次的选择，例如：可以用 于当前研究以及为后续研究而联系、明确的未来研究、某一疾病或由某类研究者 开展的研究及商业使用等[20]。因此，多层次知情同意兼顾了广泛知情同意与动 态知情同意的优势，有效平衡了研究资源价值最大化与参与者自主权的关系。

  免除知情同意则可以通过豁免知情同意或免除知情同意书的签署，规避该 “抉择困境”。目前，国际及国内学界尚无免除知情同意的标准，因此，参考国 内外相关组织对免除知情同意的要求（见表2），结合实际工作情况，笔者将适 用于免除知情同意的情形总结如下：①使用参与者检查剩余样本或医疗相关数 据，且符合以下情况：研究风险几乎可以忽略或不高于最小风险（包括：生理、 心理、经济等风险）；无法联系到参与者；样本已经进行了去连结的匿名化处理， 无法溯源至参与者。②参与者已经同意将其样本资源和信息用于今后所有医学研 究。

  研究者选择该形式时，需要注意两点问题：第一，某些特殊情况不能免除知 情同意。这些情况包括：涉及有关参与者个人较敏感的行为或特定弱势群体的研 究，如儿童、孕妇等参与者；违法行为、酗酒、基因研究等研究。第二，国内对 免除知情同意的要求在2023年出台的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查 办法》中并未提及，此项要求的依据仍源自现行的《涉及人的生物医学研究伦理 审查办法》（以下简称“11号令”）。目前，“11号令”已纳入国家卫生健康 委员会的2023年部门规章立法修订工作计划，但尚不清楚是否会对相关规定进 行修改[21]。因此，研究者在选择免除知情同意前，应首先确定此项要求合法合 规且不属于免除知情同意的特殊情况。

  基于上述分析可以得出结论如下：生物样本库在样本入库保藏前应进行充分 的知情同意确认，并在出库利用及废物处理环节实施前选择适当的知情同意形式。对于一些适用于免除知情同意的样本研究情形，研究者可以采用免除知情同意。不属于免除知情同意的特殊情况的，研究者可以选择多层次知情同意。 

5 人类遗传资源样本资源的特别关注

  生物样本库作为人类遗传资源的载体，其携带的遗传信息具有较高的敏感 性，因此在收集、保藏和利用过程中需要特别关注。2021 年通过的《中华人民 共和国生物安全法》明确了对生物样本资源的主权权益。所以，这些资源既属于 国家，又涉及个人、家庭和种族的权益。因此，研究者在获取知情同意以进行收 集、保藏和利用相关资源时，需要重点考虑两个方面。 

  第一，程序正确。开展人类遗传资源流通与国际合作的研究者应在遵守国家 法规和国际规范的前提下，取得参与者的知情同意和中国人类遗传资源管理办公 室及伦理委员会的批准后，方可开展（详见图 1 ）。在征求知情同意前，研究 者应做好充分的伦理（应不应该）、科学（可不可以）和国家秘密等级等方面的 评估并充分考虑生物样本遗传资源的多元化。如果是利用人类遗传资源开展国际 合作，当合作需要或者因其他特殊情况确需将我国人类遗传资源运输、寄送、携 带出国的，研究者应当遵守《人类遗传资源管理条例》第二十七条的规定，并取 得政府出具的人类遗传资源材料出境证明[6]。一旦违反相关规定，研究者将触犯刑法法律。

  第二，知情同意实施正确。针对人类遗传资源和数据，需要注意：保密措施 的告知，遗传信息研究范围的同意，研究成果涉及遗传的咨询服务等。特别是无 论参与者知情同意是否撤回，国际合作与对外提供样本资源的研究均应于研究结 束后及时销毁相关资源。

6 生物样本库的发展趋势与挑战 

   未来，生物样本库与人工智能、物联网、机器人与自动化系统等新兴科技的 互联互通，交融升级，在推进生物样本库迭代式发展的同时会给生物样本库知情同意带来更加艰巨的挑战[23]。届时，知情同意的原则、对象、步骤和要素等将会需要重新被界定。

文章来源：中国医学伦理学杂志